3일차
" 공정에서 발생할 수 있는 문제를 상상해 보자 "
단일클론항체(mAb)
[ 데이터 탐색 ]
1. 단일클론항체(mAb) 란?
단일 / 클론 / 항체
이름을 두 글자씩 끊어서 살펴보면 단일, 클론, 그리고 항체라는 세 부분으로 나뉘어 있습니다.
' 항체 ' 에서 항체를 기반으로 한 의약품이라는 것을 알 수 있습니다.
' 클론 ' 이라는 단어를 사용한 것으로 보아 무언가를 많이 복제한 것으로 보입니다.
' 단일 ' 이므로 한 종류를 의미할 것입니다.
종합해보면 단일클론항체는 한 종류의 항체를 많이 복제하여 사용하는 의약품입니다.
2. 단일클론항체 의약품의 원리
- 두 치료제는 서로 타겟은 다르지만 항원-항체 결합을 이용한다는 공통점이 있습니다.
- 단일클론항체가 동일한 항체를 복제하여 만들어낸 의약품이기 때문입니다.
- 코로나 치료제의 경우 바이로스가 세포 내부로 들어갈 때 사용하는 수용체인 spike protein과 결합하여 무력화시킵니다.
- 암 치료제의 경우 암 표면에 있는 표면 단백질 중 하나와 결합하는 항체를 사용해 면역 작용을 돕습니다.
- 이처럼 단일 클론항체는 항원-항체 결합을 이용해 항원의 독성을 낮추거나 면역활용을 보조합니다.
3. 단일클론항체의 종류와 생산
- (A)는 마우스로부터 얻은 항체, (B)는 마우스로부터 얻은 항체와 사람의 항체를 이어붙인 키메라 항체,
(C)는 마우스로부터 얻은 항체의 hypervaiable region을 인간 한체에 이식한 인간화 항체,
(D)는 인간 항체 입니다.
- (A)로 갈수록 쥐의 항체에 가깝기 때문에 투입된 의약품이 사람 몸에서 면역에 의해 제거될 수 있으며,
(D)로 갈수록 사람의 항체에 가까워져 이러한 면역 반응이 감소하게 됩니다.
- 네 종류의 항체는 명명법에도 약간씩 차이가 있는 것을 그림에서 볼 수 있습니다.
마우스 항체는 ~momab, 키메라 항체는 ~ximab, 인간화 항체는 ~zumab, 인간 항체는 ~umab를 사용합니다.
- (A)는 단백질 공정을 활용해 항체를 이어붙이는 생산하는 과정을 설명하고 있으며,
(C)는 항체 대량생산에 활용할 수 있도록 항체 정보를 포함한 박테리오파지 라이브러리 제작 방법입니다.
- 항체 modification은 항체를 생산하는 B 세포의 mRNA를 역전사한 후 편집하고 대장균에 주입하는 과정을 거치며,
박테리오파지 라이브러리는 항체 생산에 관한 유전정보를 가진 박테리오파지를 제작하여 나중에 원하는 항체를 생산하는 대장균을 배양하게 됩니다.
4. 단일클론항체 의약품의 예시
삼성바이오에피스와 셀트리온은 우리나라 대표적인 단일클론항체 바이오시밀러 회사들입니다.
- 위 그림을 보면 삼성바이오에피스의 바이오시밀러 상품 중 5개나 ~ab로 끝나는 것을 볼 수 있습니다.
모두 항체의약품이라는 것을 알 수 있습니다.
- 위에서 살펴본 작명법을 통해 보면
Infiximab는 키메라 항체, Adalimumab는 인간 항체, 나머지 세 제품은 ~zumab으로 인간화 항체임을 알 수 있습니다.
[ 문제 정의 ]
품질 관리는 단일클론항체 제조 공정에서 매우 중요한 부분입니다. 여기에는 최종 제품이 필요한 품질 표준 및 사양을 충족하는지 확인하기 위한 절차와 테스트가 포함됩니다. 단일클론항체의 안전성, 효능 및 일관성에 영향을 미칠 수 있는 잠재적 문제를 식별하고 해결하기 위해 제조 공정의 여러 단계에서 품질 관리 조치가 시행됩니다.
- 단일클론항체 제조 공정의 해결 과제
1) 이질성 문제
이질성은 단일 클론 항체 내에서 발생하는 변동성을 나타냅니다. 이질성은 주로 세포주 개발, 세포 배양, 그리고 정제와 같은 제조 공정의 여러 단계에서 나타날 수 있습니다. 글리코시화 패턴, 전하 변이, 아미노산 서열 변이, 또는 번역 후 변형의 차이로 인해 이질성이 나타날 수 있습니다.
2) 응집 및 품질 저하 문제
응집은 mAb 분자가 뭉쳐서 이합체, 삼합체 또는 더 큰 응집체를 형성하는 것을 말합니다. 반면에 분해는 mAb 구조가 분해되어 파편이 형성되거나 활성을 잃는 것을 의미합니다.
높은 단백질 농도, 낮거나 높은 pH, 온도 변동과 같은 제조 조건은 응집과 분해를 촉진할 수 있습니다.
적절한 제형 전략, 공정 최적화 및 분석 방법을 구현하는 것이 문제 완화에 도움이 됩니다.
3) 오염 위험
오염 물질은 원자재, 장비, 인력, 환경 등 다양한 출처에서 발생할 수 있습니다.
일반적인 오염원에는 미생물 오염원(예: 박테리아, 곰팡이, 바이러스), 외래성 물질(예: 셀라인 바이러스), 공정 관련 불순물(예: 숙주 세포 단백질, DNA) 및 내독소가 포함됩니다.
4) 확장성 및 비용 효율성
단일클론항체의 제조 공정을 소규모 연구 또는 임상 생산에서 대규모 상업 생산으로 확장하는 데는 어려움이 있을 수 있습니다. 제품 품질, 일관성, 비용 효율성을 유지하면서 증가하는 수요를 충족할 수 있도록 공정을 확장할 수 있어야 합니다.
5) 규제 준수
규제 요건을 충족하려면 포괄적인 문서화, GMP 준수, 중요 프로세스 및 분석 방법의 검증이 필요합니다. 배치 간 일관성, 강력한 품질 관리 조치 및 원자재 추적성을 보장하는 것은 규제 준수의 필수 요소입니다.
6) 시간 및 비용 효율성
mAb 제조 공정은 여러 단계, 복잡한 장비, 그리고 장기간의 일정이 수반되는 경우가 많습니다. 이 프로세스의 길고 리소스 집약적인 특성은 시장 출시 기간에 영향을 미치고 제조 비용을 증가시킬 수 있습니다.
이러한 과제를 해결하기 위해서는 견고하고 비용 효율적인 단일 클론 항체 생산을 위한 새로운 제조 기술, 공정 개선, 분석 도구를 개발하기 위한 지속적인 혁신, 협업, 그리고 연구 개발에 대한 투자가 필요합니다.
[출처] [바이오의약품] 항체 기반 바이오 의약품 (2. 단일클론항체, mAbs)|작성자 새하얀밤
[출처] 단일 클론 항체 제조 공정|작성자 아반토코리아
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